早在2008年，就有报道表明一线抗疟药青蒿素已经出现耐药性。但时至今日，青蒿素仍是人们手中最可靠的武器。近日，《中国科学报》记者采访到了中科院上海药物研究所退休研究员、青蒿素衍生物蒿甲醚的发明人李英，由她讲述青蒿素耐药性背后的故事。

　　李英强调，尽管研制复方药物是为了延缓耐药性出现，但若处理不当，可能适得其反。

　　“神药”被抗 临危上阵

　　青蒿素的诞生，要从一批抗疟“先驱者”遭遇耐药性说起。

　　20世纪60年代初，恶性疟原虫对当时的“抗疟神药”氯喹等产生抗性，并在东南亚、非洲、南美洲迅速蔓延，防治疟疾成为全球医疗难题。1967年中国启动了“523”项目，目的就是寻找与氯喹无交叉耐药性的新药。

　　当时，中国研究人员的共识是用新型化学结构的药物来解决这个问题。新结构到哪里去找？大家认为从中医药着手是首选。

　　李英回忆，全国的“523”科研人员对5000多种植物提取物进行动物抗疟活性筛选，对其中的有效成分分离、鉴定，找到近10种新结构的抗疟有效单体。将它们的抗疟有效程度、毒性大小、化合物稳定性和资源供应等情况进行综合比较后，最终选出了青蒿素。

　　青蒿素抗疟作用强大且迅速，毒性也小，但它并不是十全十美的。它在水和油中的溶解度都很小，难于制成针剂用于抢救危重疟疾病人；同时因生物利用度不高，患者病情容易复发（30天后复燃率约50%）。

　　1976年2月，中科院上海药物研究所接到全国“523”办公室下达的青蒿素结构改造任务,要求提高疗效、增加溶解度、复燃率要低于10％。

　　临危受命。李英等人在中科院上海有机所进行的青蒿素化学反应基础上，开展了化学结构和抗疟活性关系的研究。

　　经过实验验证，他们发现青蒿素中的过氧基团是抗疟活性的必需基团。当青蒿素被钠硼氢还原后，其产物双氢青蒿素的抗疟效果比青蒿素还要高。李英和她的同事们以双氢青蒿素作为中间体，合成了它的一系列稳定性更好、溶解性更强的衍生物。

　　大家欣喜地看到，几十个衍生物对鼠疟的效价几乎都高于青蒿素。其中一种物质不仅油溶性大，性质稳定，抗鼠疟效果更是青蒿素的6倍，这就是后来扮演了重要角色的蒿甲醚。

　　组团抗疟 祸福参半

　　蒿甲醚的油针剂和口服制剂研发成功，在临床上治愈了大量抗药性恶性疟疾病人。为了避免疟原虫对青蒿素类抗疟药过早产生耐药性，我国科研人员利用不同作用机制的抗疟药研制了多个复方制剂，如复方蒿甲醚（蒿甲醚＋本芴醇）、复方萘酚喹（青蒿素＋磷酸萘酚喹）等。

　　“需要注意的是，在这些组分中，使用的都是尚未上市的新抗疟药。”李英特别指出，这是药物配伍中非常重要的一条原则。

　　令李英担忧的是，与此同时，外国药厂也研发了多个青蒿素类复方，例如青蒿琥酯—甲氟喹、青蒿琥酯—阿莫达喹、青蒿琥酯—长效磺胺药—乙胺嘧啶等。

　　与国内的做法不同，他们是把青蒿素类药物与已经产生抗性的老药组成复方。“这些做法使人费解。”李英说，“这些复方对疟原虫耐药性的产生究竟起到了延缓还是加速的作用呢？这个问题值得严重关注和深入观察、研究。”

　　青蒿素耐药性来势汹汹。尽管对青蒿素的抗疟作用机制研究显示，它是属于多靶点作用的药物，受抗性影响的情况不会像氯喹那样严重，但仍需要引起重视。

　　李英介绍，广西中医药大学教授李国桥在长期临床研究的基础上提出了青蒿素复方快速灭源除疟的新方案，他用清除人体内的疟原虫以阻断疟疾的传播代替传统的以控制蚊媒为主的防治策略。

　　经过在高疟区10年试验的不断改进，这一策略取得了前所未有的效果。例如，经过科摩罗3个岛近80万人的试验，居民发病率、带虫率和蚊媒带虫率迅速大幅度下降，2014年达到零死亡。

　　“这是一个令人极其振奋的消息。”李英说，“假如这个方案能够长期、大规模地实施下去，那么疟疾就会像天花一样在地球上消灭，不必再为疟原虫的耐药性费心费力了。”

　　身远庙堂 心系青蒿

　　蒿甲醚研制成功后的很多年里，李英仍然坚持在青蒿素领域工作，带领组员继续合成各种类型的青蒿素衍生物。同时，她与所内外、国内外的药理学研究人员开展了广泛合作，以寻找新的医疗用途。

　　尽管大多数筛选结果不如人意，但在免疫抑制和抗癌方面，青蒿素类药物取得了可喜的进展。

　　今年，免疫抑制剂马来酸蒿乙醚胺已被批准用于治疗红斑狼疮的临床研究，不久前，这一研究成果转让给了一个公司。

　　在抗癌方面，一种青蒿素双分子衍生物在瑞金医院对多种动物的白血病模型显示出治疗效果，有关专利已经授权，相关的临床前研究目前正在筹划之中。

　　如今的李英已退休多年，不再承担研究工作。但她对青蒿素类药物的关切从未淡去。

　　“我深感于全新结构的药物分子来之不易。而我国有着丰富的青蒿自然资源，理当努力开拓青蒿素类的药用范围，造福于民。”她说。（李晨阳 倪思洁）