吴宓一生偏嗜《红楼梦》，是中国红学的开拓者之一。

　　1919年留学美国之后，吴宓曾在哈佛大学中国学生会作题为“《红楼梦》新谈”的英文演讲。在演讲中，他把《红楼梦》与西方的文学名著作比较研究，结论是《红楼梦》是一部伟大的小说，世界各国文学中未见其比。一鸣惊人，众皆喝彩。

　　抗战时期，吴宓到了大后方。他常常应邀出席校内外的各种文学讲座，《红楼梦》是他的主讲题目。每次只要是吴宓讲课，教室里都是爆满，且掌声阵阵，吴宓也以“红学家”载誉西南。后来，他每到一处都要被邀请作《红楼梦》的学术报告。不仅如此，吴宓还在西南联大组织了“石社”，专门研究《红楼梦》。入社规定非常有趣，社员入社时每人交一篇读《红楼梦》的心得体会；如果能用自传体裁，把自己比作《红楼梦》中的一个人物，就会格外得到吴宓的赏识。

　　吴宓还以“怡红公子”自诩。不管在什么场合，只要有人谈到《红楼梦》，吴宓就立刻加入议谈。“谈来宝玉颜先喜，论到痴颦机便殊”两句诗可以说是对他的生动写照。

　　重庆解放前不久，吴宓曾应重庆清华中学之邀，到该校讲演，讲题仍是《红楼梦》。讲演中，他从“为艺术而艺术”的角度出发，偏重讲该书的艺术手法以及文学成就。当时就有学生提出：“为什么吴先生认为《红楼梦》不能作为当时封建制度濒于解体的标本加以解剖？”他则回答说：“这就像解剖尸体不必拿美人的遗体解剖一样。”