1981年4月12日，第一架实用航天飞机哥伦比亚号首次升空，两天的飞行主要验证其安全发射和降落的能力，这开创了载人航天的一个新时代。
1984年2月3日，挑战者号升空，在8天的飞行任务中，宇航员布鲁斯·麦坎德利斯首次进行了不系带的太空行走，此后宇航员“太空漫步”成为航天飞机任务中经常出现的画面。
1984年8月30日，发现号开始处女航。
1985年10月3日，亚特兰蒂斯号开始首飞。
1986年1月28日，挑战者号在升空70余秒后爆炸，7名宇航员全部罹难，随后美国暂停航天飞机发射任务。
1988年9月29日，发现号在航天飞机任务中止32个月后升空，5名宇航员释放了一颗卫星，并完成了几项科学实验，标志着航天飞机项目全面恢复。
1990年4月24日，发现号航天飞机搭载哈勃太空望远镜升空，25日将“哈勃”送入距地面613公里的轨道，人类从此有了观察遥远宇宙的“火眼金睛”。
1992年5月7日，替代挑战者号的奋进号进行首次飞行。
1995年6月27日，亚特兰蒂斯号发射，这次任务实现了航天飞机和俄罗斯的和平号轨道空间站首次对接，美国和俄罗斯宇航员在外太空互相“串门”，一些评论称“冷战”已在地球之外结束。
1996年11月19日，哥伦比亚号发射，共飞行423小时53分钟，创造了航天飞机停留太空时间最长的纪录。
2003年2月1日，哥伦比亚号在返回地面过程中解体，7名宇航员全部罹难。
2005年7月26日，发现号升空，这是哥伦比亚号事故后航天飞机的首航。
2009年5月，亚特兰蒂斯号宇航员完成对哈勃太空望远镜的最后一次维修。
2011年3月、6月和7月，发现号、奋进号和亚特兰蒂斯号相继完成“绝唱之旅”。
