病理

肿瘤的病因学和发病学

我们中国医疗的特色是既有西医又有中医。现在发病率高，我国病例数相当庞大，有资料显示占全世界病例数的55%.

肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和(或)灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和(或)DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质化)，从而获得浸润和转移的能力(恶性转化)，形成恶性肿瘤。

1.肿瘤发生的分子生物学基础

(l)癌基因

1)原癌基因、癌基因及其产物

癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。

原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子(PGF)，纤维母细胞生长因子(FGF)，表皮细胞生长因子(EGF)，重要的信号转导蛋白质(如酪氨酸激酶)，核调节蛋白质(如转录激活蛋白)和细胞周期调节蛋白(如周期素、周期素依赖激酶)等。

2)原癌基因的激活

原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改变(突变)，产生具有异常功能的癌蛋白。②b.基因表达调节的改变(过度表达)，产生过量的结构正常的生长促进蛋白。

基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。

引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、 基因扩增。突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加;②生长因子受体增加;③产生突变的信号转导蛋白;④产生与DNA结合的转录因子。

(2)肿瘤抑制基因

肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。

常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病—1基因(NF-l)，结肠腺瘤性息肉基因(DCC)和Wilms瘤基因(WT-1)等。Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。

P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50%的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。

(3)凋亡调节基因和DNA修复调节基因

调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl-2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。

(4)端粒和肿瘤

端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。

(5)多步癌变的分子基础

恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程， 要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。

2.环境致癌因素及致癌机制

(1)化学致癌因素

1)间接作用的化学致癌物：多环芳烃，芳香胺类与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素。

2)直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。

(1)亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。

(2)多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中

(3)烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等

(4)氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上;

(5)某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。

化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物;而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等

(2)物理致癌因素

离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。

(3)病毒和细菌致癌

1)RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：①急性转化病毒②慢性转化病毒。

2)DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒(HPV)与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。Epstein?barr病毒(EBV)与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。

3.影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制

(1)遗传因素

1)呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其发病特点为早年(儿童期)发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。

2)呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤;毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤;着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。。

3)遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。

(2)宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫

CD8+的细胞毒性T细胞在细胞免疫中起重要作用

1)肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在与正常细胞的肿瘤特异性抗原。②存在与肿瘤细胞与某些正常细胞的肿瘤相关抗原。

2) 抗肿瘤的免疫效应机制。肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫为辅，参加细胞免疫的效应细胞主要是(CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞。

3)免疫监视。免疫监视在抗肿瘤的机制中最有力的证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。

(3)其他与肿瘤发病有关的因素

肿瘤对机体的影响

良性肿瘤对机体的影响较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状，其影响主要与发生部位和继发变化有关。若发生在重要器官也可产生严重后果。如消化道良性肿瘤可引起肠套叠、肠梗阻。颅内的良性肿瘤如脑膜瘤、星形细胞胶质瘤可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经症状。良性肿瘤的继发性改变，也可对机体造成不同程度的影响。肠的腺癌性息肉、膀胱乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。

恶性肿瘤由于分化不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体影响严重。恶性肿瘤除可引起与上述良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可有发热、顽固性疼痛，晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。 异位内分泌综合征：一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，引起内分泌紊乱的临床症状，这种肿瘤称为异位内分泌性肿瘤，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。此类肿瘤多为恶性肿瘤，以癌居多，如胃癌、肝癌、结肠癌，也可见于肉瘤如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等。此外APUD系统(弥散性神经内分泌系统)的肿瘤，也可产生生物胺或多肽激素，如类癌、嗜铬细胞瘤等。

由于肿瘤的产物(包括异位激素产生)或异常免疫反应(包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉积等)引起内分泌、神经、造血、消化、骨关节、肾脏、皮肤等系统发生病变，引起相应的临床症状，称为副肿瘤综合征。

临床诊断

肿瘤的分级和分期

一般只用于恶性肿瘤。

肿瘤的分级：I级为分化良好，属低度恶性;II级为分化中等，属中度恶性;III级为分化很差，属高度恶性。

肿瘤的分期：根据原发肿瘤的大小、浸润深度、范围以及是否累及邻近器官、有无淋巴结转移、有无血源性或其他远处转移确定肿瘤发展的程期或早晚。国际上广泛采用TNM分期系统。T是指肿瘤的原发灶，随着肿瘤的增大依次用T1—T4来表示;N指局部淋巴结受累及，淋巴结未累及是用N0表示，随着淋巴结受累及的程度和范围的扩大，依次用N1—N3表示;M指远处转移，无远处转移者用M0表示，有远处转移用M1表示。

原发肿瘤(T)分期

Tx: 原发肿瘤大小无法测量;或痰脱落细胞、或支气管冲

洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发

现原发肿瘤

T0: 没有原发肿瘤的证据

T1: 单个肿瘤结节，无血管侵润

T2: 单个肿瘤结节，并伴血管侵润;或多个肿瘤结节，最

大径均≤5cm

T3: 多个肿瘤结节，最大径>5cm;或肿瘤侵犯门静脉或肝

静脉的主要分支

T4: 肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器;或穿破内脏腹膜

良性肿瘤与恶性肿瘤

肿瘤一词在医学专著中定义为：“肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。”肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症则是一类恶性肿瘤。由于良性肿瘤对人体健康影响较小，所以下面着重介绍恶性肿瘤，特别是癌症。

恶性肿瘤从组织学上可以分为两类：一类由上皮细胞发生恶变的称为癌，如肺上皮细胞发生恶变就形成肿癌，胃上皮细胞发生恶变就形成胃癌等等;另一类由间叶组织发生恶变的称为肉瘤，如平滑肌肉瘤，纤维肉瘤等。人们对癌听得较多，而对肉瘤听得较少，这与癌症病人远比肉瘤病人为多有关。临床上癌与肉瘤之比大约为9:1。

那么，癌到底是怎么回事呢?

癌作为一类恶性肿瘤，是由人体内正常细胞演变而来的。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增长”。异常增长是相对于细胞的正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取代它，以维持机体组织和器官的正常功能。可见，人体绝大部分细胞都可以增生。但是这种正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同照射治疗时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可以转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损等，其后果极为严重。

良恶性肿瘤鉴别

良性肿瘤与恶性肿瘤的区别：良性肿瘤和恶性肿瘤的生物学特点明显不同，因而对机体的影响也不同。区别良性肿瘤与恶性肿瘤对于肿瘤的诊断与治疗具有重要意义。

(1)组织分化程度：良性肿瘤分化好，异型性小，与原有组织的形态相似;恶性肿瘤分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大。

(2)核分裂像：良性肿瘤核分裂像无或稀少，不见病理核分裂像;恶性肿瘤核分裂像多见，并可见病理核分裂像。

(3)生长速度：良性肿瘤缓慢;恶性肿瘤较快。

(4)生长方式：良性肿瘤多见膨胀性和外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动;恶性肿瘤为浸润性和外生性生长，前者无包膜形成，与周围组织一般分界不清楚，故通常不能推动，后者伴有浸润性生长。

(5)继发改变：良性肿瘤很少发生坏死和出血;恶性肿瘤常发生坏死、出血和溃疡形成。

(6)转移：良性肿瘤不转移;恶性肿瘤常有转移。

(7)复发：良性肿瘤手术后很少复发;恶性肿瘤手术等治疗后经常复发。

(8)对机体影响：良性肿瘤较小，主要引起局部压迫或阻塞，如发生在重要器官也可引起严重后果;恶性肿瘤较大，除压迫，阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病质。

良性肿瘤与恶性肿瘤之间有时并无绝对的界限，某些肿瘤的组织形态介于两者之间，称为交界性肿瘤。如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是恶性肿瘤其恶性程度亦各不相同。有些良性肿瘤可发生恶性变化，个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退。如结肠息肉状腺瘤可恶变为腺癌，个别的恶性肿瘤如恶性黑色素瘤也可由于机体的免疫力增强等原因，可以停止生长甚至完全消退。又如见于少年儿童的神经母细胞瘤的瘤细胞有时能发育为成熟的神经细胞，有时甚至转移灶的瘤细胞也能发育成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况十分罕见。

肿瘤的命名和分类

1.肿瘤的命名

人的任何部位、任何组织、任何器官几乎都可发生肿瘤，因此肿瘤的种类繁多，命名也很复杂。肿瘤的命名一般根据其组织发生即组织来源(分化方向)和生物学行为来命名。

良性瘤在其来源组织名称后加一“瘤”字，如纤维瘤、腺瘤，含有腺体和纤维两种成分的肿瘤则称为纤维腺瘤。有时还可结合形态特点来命名，如乳头状囊腺瘤。

恶性肿瘤一般亦可根据组织来源命名，来源于上皮组织的统称为“癌”，如鳞状细胞癌、腺癌。来源于间叶组织称为肉瘤，如平滑肌肉瘤、纤维肉瘤。有少数肿瘤不按上述原则进行命名，如有些来源于幼稚组织和神经组织的恶性肿瘤称为母细胞瘤，如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤等。但少数情况则为良性，如肌母细胞瘤、软骨母细胞瘤和骨母细胞瘤。有些恶性肿瘤由于成分复杂或由于习惯沿袭，在肿瘤的名称前加恶性，如恶性畸胎瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤等。有些肿瘤冠以人名，如尤文瘤、何杰金淋巴瘤。或按肿瘤细胞的形态命名，如骨巨细胞瘤、肺燕麦细胞癌。

2.肿瘤的分类

通常以组织发生为依据，每一类别又按其分化成熟程度及其对机体影响的不同而分为良性和恶性两大类。

肿瘤患者不同阶段心理特点

1、诊断前阶段

患者对真实症状感到害怕和恐惧，对身体变化过于警觉。

2、诊断阶段

患者否认癌症的诊断，回避谈论自己的病情，此时的心理表现为焦虑、悲伤、郁闷和受伤害感。

3、治疗阶段

此时患者接受手术或化疗等治疗，可能出现回避、术后反应性抑郁，化疗引起期待焦虑、恶心甚至幻觉、妄想等精神症状。

4、复发阶段

此阶段患者的心理反应类似诊断前阶段，容易对治疗失去信心，而寻找非医学的治疗方法。

5、终极阶段

此时患者的反应为恐惧、绝望和屈服。